Но главным делом все-таки оставалась торговля. Город в лагуне стал местом встречи Востока и Запада. Сюда привозили мускатный орех, корицу, гвоздику; фисташки из Сирии, абрикосы из Армении, персики из Ливана, спаржу из Персии. Здесь торговали экзотическими коврами, духами, косметикой, золотыми и серебряными украшениями, темнокожими рабами. Венеция превратилась в удивительный, сказочно богатый и разнообразный мир: она была наводнена выходцами из разных стран, пестрая толпа на улицах говорила на сотнях языков и наречий, в палаццо царила прославленная на весь мир роскошь, а наряды венецианских куртизанок были предметом зависти всех поголовно европейских модниц.
О венецианцах того времени говорили, что они «люди жадные, упорные и суеверные; они хотели бы захватить весь мир, если бы только могли». Едва ли не самый невероятный и в то же время отвратительный успех венецианская ловкость одержала во время Четвертого крестового похода. В 1202 году крестоносцы должны были отправиться в Египет, чтобы оттуда добраться до Иерусалима и освободить Гроб Господень. Но у крестоносцев не хватало денег на проезд, и тогдашний дож, 80-летний слепец Энрико Дандоло, предложил им скидку, если захватят для Венеции стратегический город Зара (нынешний хорватский Задар). Взятие Задара, формально подчинявшегося венгерскому королю, стоило крестоносцам отлучения от церкви, но под влиянием венецианцев крестовый поход продолжился — следующей мишенью стал Константинополь. Столица Восточной империи была разграблена, главный соперник (и по-прежнему номинальный суверен) Венеции повержен. Венецианцы за бесценок скупили драгоценную добычу. Город наполнился сокровищами, среди которых — бронзовая квадрига с константинопольского ипподрома, впоследствии установленная на фасаде собора Святого Марка. В архитектуре в моду вошел византийский стиль: его прекрасные образчики, палаццо Фарсетти и палаццо Лоредан, и сейчас красуются на берегу Большого канала.
В 1297 году политический строй республики претерпел последнее изменение: в историю это событие вошло как «Закрытие Большого совета». Отныне войти в совет мог только член семейства, представители которого в нем уже заседали. Все достойные места в совете фамилии были записаны в так называемую «Золотую книгу». Такое положение дел устраивало не всех. В 1310 году богатый коммерсант Байаманте Тьеполо возглавил заговор против аристократической олигархии. После его раскрытия в системе венецианской власти появился Совет десяти, отвечающий за то, что сейчас называют государственной безопасностью и борьбой с внутренними врагами. Другой заговор боролся уже не за демократию, а, наоборот, за единовластие. Дож Марино Фальер в 1355 году решил сделать свою власть наследственной, как королевскую, и был за это обезглавлен своими подданными.
На внешнеполитической арене XIII и XIV века прошли для Венеции под знаком борьбы с главным соперником за господство в Средиземноморье — Генуэзской республикой. Особенно позиции генуэзцев усилились, когда в 1261 году на византийский престол взошел Михаил Палеолог, друг и союзник Генуи. В последовавших за этим событием генуэзских войнах обе стороны поочередно брали верх и несли огромные потери. В битве у острова Корчула (1298) Венеция лишилась 65 из 95 своих судов, примерно стольких же недосчиталась Генуя после морской баталии при Альгеро в водах Сардинии (1353).